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PDX模型快讯 | 一箭三雕:FGFR2b高表达+双耐药(PD-1+Claudin18.2)+全背景组学信息,助力实体瘤精准转化研究

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当前实体瘤精准转化领域,FGFR2b 靶点研发热潮持续升温,而PD1/PDL1 抗体药、Claudin18.2 靶向药耐药问题却成为下一步转化研究的关键瓶颈,一款同时覆盖 “FGFR2b 高表达” 与 “双耐药表型” 的 PDX 模型,正为这个领域的创新药研发提供高效临床前转化解决方案。

研发背景:靶点热潮下的耐药攻坚需求


1.FGFR2b成实体瘤研发核心靶点之一


FGFR2b蛋白(也称为成纤维细胞生长因子受体2 IIIb亚型),是一种新兴的生物标志物。当其过表达时,会促进信号通路异常激活,从而导致肿瘤细胞增殖。在晚期胃癌或胃食管结合部(G/GEJ)癌患者中,约有38%的患者其G/GEJ肿瘤细胞存在FGFR2b蛋白过表达。约16%晚期G/GEJ癌患者中,通过IHC检测观察到≥10%的肿瘤细胞存在FGFR2b蛋白过表达。除了胃癌以外,该靶点在乳腺癌、肺癌等实体瘤中也有特异性表达,成为跨癌种精准治疗的热门方向之一。


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图1. 贝玛妥珠单抗通过FGFR2b作用机制


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2.靶点药物临床进展显著


全球首款靶向FGFR2b的单克隆抗体贝玛妥珠单抗(Bemarituzumab),目前已在 FGFR2b 阳性胃食管结合部癌、胃癌等适应症中进入 Ⅲ 期临床阶段。其 Ⅲ 期临床研究(FORTITUDE-101)中期分析显示,贝玛妥珠单抗联合 mFOLFOX6 化疗,可将患者总生存期从 12.5 个月显著延长至 17.9 个月,充分验证了 FGFR2b 靶点的治疗潜力。目前,包括拜耳、安进等采用了传统技术尝试FGFR2b ADC疗法,但随着Bemarituzumab在胃癌治疗中的确定性增加,包括百济神州、华东医药和先声医药等多家公司开发了FGFR2b的下一代ADC药物,采用了下一代的技术平台以提高治疗窗口。


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3.双耐药问题亟待突破


PD1/PDL1 免疫治疗、Claudin18.2 靶向治疗是目前实体瘤临床常用方案,临床耐药已经成为治疗的下一个需要解决的问题。今年转化研究结果显示,耐药机制涉及肿瘤免疫微环境改变、PD-L1 表达动态变化、替代免疫检查点激活及肿瘤基因组不稳定性等多重因素,急需可靠的临床前模型助力耐药机制解析与新药研发。


模型核心价值:双耐药+FGFR2高表达


1.双耐药表型精准复刻


该模型临床背景信息完善,临床上应用过 PD1/PDL1 抗体类药物并出现临床耐药、Claudin18.2 抗体特征在治疗后改变,符合耐药特征;这一模型完美还原临床耐药场景,可直接用于这两类药物的耐药机制研究、逆转耐药策略探索及新一代药物筛选。


2.FGFR2b和HER2高表达适配靶点研发


该模型在mRNA水平高表达FGFR2b,在蛋白水平高表达HER2,且高度保留原代肿瘤的分子特征,能精准匹配 FGFR2b 抑制剂的疗效验证、剂量探索需求,同时支持 HER2+FGFR2b 双靶点药物(如 ADC、双特异性抗体)的转化医学研究。


模型背景数据


生长曲线:符合肿瘤PDX组织生长特征


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病理:符合胃癌病理特征


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人鼠源鉴定:DNA鼠源污染比例0.9%


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组学:完整的DNAseq、RNAseq和蛋白组学数据


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Y-POS平台,是基于有济医药一站式非临床CRO服务建立的高质量、高标准PDX模型服务平台。目前已建成多种可用于临床前服务的耐药、特殊标记物的PDX模型,建模数量正在迅速增加,以满足肿瘤创新药精准转化医学研究。


参考文献:
[1]https://www.phirda.com/artilce_39476.html?module=trackingCodeGenerator
[2]https://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-announces-positive-topline-phase-3-results-bemarituzumab
[3]Xiang H, Chan AG, Ahene A, Bellovin DI, Deng R, Hsu AW, Jeffry U, Palencia S, Powers J, Zanghi J, Collins H. Preclinical characterization of bemarituzumab, an anti-FGFR2b antibody for the treatment of cancer. MAbs. 2021 Jan-Dec;13(1):1981202.
[4]Smyth EC, Kim KM, Rha SY, Wainberg ZA, Honeycutt H, Sommermann E, Ochiai A. FGFR2b protein overexpression: An emerging biomarker in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. Cancer Treat Rev. 2025 Sep;139:102971.



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