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企业展示炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一种慢性、非特异性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's Disease，CD）两种主要亚型[1]，临床主要表现为慢性腹泻、粘液脓血便、腹痛及直肠出血等症状[1-2]。溃疡性结肠炎的病变通常局限于结肠黏膜层和黏膜下层，呈连续性分布，多从直肠开始并向近端结肠蔓延；而克罗恩病则可累及全消化道，其炎症为非连续性、透壁性，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周区域。尽管两种疾病在病理特征上存在差异，但均具有病程迁延、反复发作的特点，严重影响患者的生活质量。
近年来，我国IBD发病率持续攀升。2013年克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率分别为0.46/10万和1.33/10万；至2021年，现存患者已达16.8万，年新增患者约2.5万，死亡人数约0.56万。尽管我国IBD发病率低于全球其他地区，但近年来50-59岁人群的发病率已居首位，且老年患者的死亡风险更高[2]。截至2025年，我国现存IBD患者总数约为150万。但因目前，IBD的病因及发病机制尚未完全阐明[3]，临床上仍缺乏根治手段。因此，在非临床研究阶段，建立一种重复性好且能高度模拟临床病理特征的动物模型，对于IBD药物研发至关重要。
有济医药已成功建立并系统验证了多种IBD药效动物模型，能够从不同机制和病程阶段模拟临床IBD的病理特征。本文将以如下四种经典化学诱导模型为例，阐述其构建方法、模型特点及在临床前药效评价中的应用，以期为IBD药物研发提供可靠的实验动物模型支持。
一、TNBS诱导急性结肠炎模型
2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠结肠炎模型是一种经典的半抗原-佐剂型模型。通过TNBS-乙醇溶液灌肠，采用“先破坏黏膜屏障、再引发半抗原化”两步法，可在大鼠结肠内迅速诱发以Th1/Th17细胞介导的透壁性炎症，有效模拟克罗恩病的关键临床与病理特征，是IBD药效研究中最常用、最经典的免疫驱动模型。
图1. TNBS诱导急性溃疡性结肠炎模型
疾病活动指数（Disease Activity Index，DAI）是评价IBD模型严重程度的经典指标，由体重下降评分、粪便性状评分和便血评分三项组成， DAI=（体重分+大便分+便血分）。TNBS造模后，模型动物的DAI评分显著升高，结肠重量增加、长度缩短，结肠/体重比值上升，同时Treg细胞含量增加。组织病理学检查可见结肠黏膜出现轻度至重度损伤，主要表现为黏膜上皮缺失和（或）鳞状上皮化生，固有层腺体及杯状细胞数量减少、腺体再生性增生，以及固有层水肿和炎症细胞浸润等。如图1所示，干细胞治疗可有效降低结肠组织损伤评分。
二、TNBS诱导慢性结肠炎模型
图2. TNBS诱导慢性溃疡性结肠炎模型
如图2所示，经TNBS长期反复诱导后，大鼠大鼠DAI评分显著增加，结肠/体重比值及结肠损伤程度升高，结肠长度缩短。病理结果显示，结肠粘膜呈现轻度至重度黏膜层病变，除急性期表现外，还可见明显的纤维组织增生。干细胞治疗后，可有效降低DAI评分，减轻结肠组织损伤。
三、DSS诱导急性溃疡性结肠炎模型
硫酸葡聚糖钠盐（Dextran Sulfate Sodium，DSS）是一种高分子量（36~50 kDa）、带负电荷的硫酸化多糖。将其溶于饮水中供动物自由饮用，可直接接触并破坏结肠上皮细胞膜及紧密连接，使肠道通透性瞬间增加600倍以上。通常采用3~5% DSS溶液连续自由饮水7天，可快速复制出急性、弥漫性、出血性结肠炎。该模型以先天免疫轴激活为主，修复周期短，是评价小分子药物、核酸药物、益生菌及肠屏障保护剂的经典急性UC模型。
图3. DSS诱导急性溃疡性结肠炎模型
在DSS诱导的急性模型中，模型动物体重显著下降，DAI评分显著升高，同时结肠重量及结肠组织中髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）含量增加，结肠长度缩短。如图3所示，美沙拉嗪缓释颗粒治疗后，可有效降低DAI评分、结肠重量及MPO含量。
四、DSS诱导慢性溃疡性结肠炎模型
DSS诱导慢性溃疡性结肠炎（UC）模型的核心思路是“周期性给药-缓解-再复发”。通过多次“DSS给药期-清水恢复期”循环，使动物结肠黏膜在“损伤-修复-再损伤”的过程中，逐渐出现持续炎症、隐窝结构萎缩、纤维化及肠系膜淋巴结肿大，从而成功模拟人类慢性UC的典型“缓解-复发”病程。
图4. DSS诱导慢性溃疡性结肠炎模型
结语
有济医药药效部门在炎症性肠病的药效学评价方面积累了丰富经验，广泛应用TNBS、DSS等化学诱导剂构建急、慢性动物模型，高效推进新药研发进程。目前，多个基于此类模型评价的项目已成功获批进入临床试验阶段，可为合作伙伴在IBD相关新药研发中提供强有力的临床前药效学研究支持。
