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企业展示疫苗作为人类对抗疾病的核心手段之一，已从传统的传染病预防拓展至肿瘤、慢性感染和自身免疫性疾病等治疗领域。预防性疫苗旨在激发健康个体对病原体的免疫防御，而治疗性疫苗则致力于在患者体内重建或增强针对特定疾病靶点的治疗性免疫应答。这两类疫苗在目标人群、作用机制和预期临床结局方向上的不同，使其在非临床评价策略和要求上具有差异性。
本文将结合美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品监督管理局（EMA）、人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）及中国国家药品监督管理局（NMPA）的相关指导原则，系统性分析预防性与治疗性疫苗在非临床试验设计、核心评价内容及关注重点上的共性与特性，科学设计非临床研究、规避研发风险、保障临床受试者安全。
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研究现状
1.预防性疫苗
成熟领域：研发历史悠久，技术平台成熟（灭活、减毒、亚单位、多糖/结合、病毒样颗粒、重组蛋白、病毒载体、mRNA/DNA 等）。
目标人群：主要针对目标人群为健康个体，以提前筑起应对传染性疾病病原体（病毒、细菌、寄生虫）的防线。广泛覆盖各年龄段，尤其重视婴幼儿、老年人等脆弱人群。
评价体系：非临床和临床评价体系相对完善，全球接种覆盖率持续提升，监管路径较为清晰。关注点集中在健康人群的安全性（特别是局部/全身反应、过敏/自身免疫风险）和诱导强效、持久保护性免疫的能力。
2.治疗性疫苗
新兴领域：治疗性疫苗作为免疫治疗领域的重要分支，主要聚焦于肿瘤治疗性疫苗（肿瘤新抗原疫苗、肿瘤相关抗原疫苗：如治疗性HPV疫苗、个性化疫苗、基于树突状细胞的疫苗等）、慢性感染性疾病（治疗性乙肝疫苗、治疗性HIV疫苗等，旨在实现功能性治愈或长期控制）以及自身免疫性疾病与过敏（如针对自身抗原的耐受原性疫苗，以及针对过敏原的脱敏疫苗）。
目标人群：已患病的个体，常伴随基础疾病状态、免疫系统异常（抑制或过度活化）及多种联合用药。
评价体系：非临床评价面临更高程度的复杂性。
机制复杂：需打破免疫耐受、增强或重塑已存在的（但无效或有害的）免疫反应；
模型瓶颈：建立能可靠模拟人类疾病病理生理及免疫微环境的动物模型是核心难点；
免疫应答复杂性：评估的免疫应答不仅需可被检测，更需证明其具有明确的治疗功能（如清除肿瘤细胞、抑制病毒复制、诱导免疫耐受）；
安全性考量升级：需考虑疾病状态本身、合并用药对疫苗安全性和免疫原性的影响，以及长期免疫调节带来的独特风险（免疫抑制、过度激活、自身免疫等）。
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相关指导原则
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需要开展的非临床安全性评价项目
——共性与差异分析
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治疗性疫苗试验主要关注点
1.免疫原性与免疫毒性的深度评估（治疗性疫苗核心）：
精细区分：必须设计实验区分治疗性/保护性免疫应答与不良免疫反应（ADA、免疫偏离、自身免疫、超敏、CRS、免疫抑制）。
ADA核心地位：ADA的检测、表征（中和能力）、对PK/PD/安全性的影响是治疗性疫苗非临床评价的重中之重。
免疫毒性谱系：全面评估免疫抑制/激活、自身免疫风险、免疫偏离、对疾病免疫环境的影响，需超越预防性疫苗的基础要求。
2.动物模型与种属合理性（治疗性疫苗瓶颈）：
疾病模型预测性：寻找/建立能可靠模拟人类疾病病理生理、免疫微环境和对疫苗治疗反应的模型是首要挑战，需明确模型局限性。
种属相关性强论证：详尽论证所选种属在靶抗原表达/功能、免疫应答特性（受体、信号通路）、疾病发病机制上与人类的相似性。人源化模型需评估人源化程度和功能。
3.新型平台技术（病毒载体、核酸疫苗、细胞疫苗）的特殊风险：
生物分布与持久性：明确载体/核酸/表达产物的组织分布（特别是生殖腺、中枢神经）、持续时间、清除动力学等。
载体/核酸免疫原性：抗载体免疫对初次及加强免疫的影响。
遗传毒性/插入突变：DNA疫苗和整合型病毒载体的基因组整合潜能及后果评估是监管重点（需遗传毒性试验）。
局部/全身炎症反应：如mRNA-LNP疫苗的反应原性（发热、疲劳等），新型佐剂的炎症潜能。
环境风险（活载体疫苗）：评估脱落（排泄物、体液）、传播给接触者或环境的可能性及后果。
4.佐剂与递送系统评价：
单独与联合评价：新型佐剂（如TLR激动剂、新型乳液、CpG）和递送系统（LNP）需评估其自身毒性、免疫调节特性，以及与抗原组合后的效应（协同/拮抗）。
免疫毒性关注：强佐剂潜在的自身免疫诱导风险（需专门模型评估）、过度炎症反应。
5.患者群体特殊性与联合用药（治疗性疫苗）：
基础疾病影响：非临床评价需考虑疾病状态（如免疫抑制、肝肾功能损伤）对疫苗安全性、免疫原性和PK的潜在影响。在疾病模型中进行研究是关键。
计划性联合治疗：若临床计划与其他疗法（如免疫检查点抑制剂、化疗）联用，非临床阶段应探索联合给药的潜在增效作用和安全性特征。
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结语
预防性与治疗性疫苗的非临床评价，均以保障人体安全为核心目标，以基础GLP和核心毒性研究（单次/重复剂量、局部耐受性）为框架。但两者内在属性和应用场景的差异（健康人群的预防性免疫激发vs患者群体的治疗性免疫重塑），使其非临床评价策略和要求有一定差别。
预防性疫苗：评价重点在于健康个体中良好的安全性特征（特别是局部/全身反应性、过敏/自身免疫风险的可控性）和诱导强效、持久保护性免疫应答的能力。相对成熟的模型体系和评价标准使其路径较为清晰。
治疗性疫苗：评价面临显著更高的科学和监管复杂性，核心在于：疾病模型中的验证、免疫原性的深度剖析、复杂免疫毒性风险的识别、疾病背景下的长期安全性以及种属与模型合理性的严格论证，这是支撑整个非临床数据外推至人体的科学基础。
在研究实践中，需紧密结合具体疫苗的分子特性（抗原、佐剂）、技术平台（传统、病毒载体、核酸、细胞）、递送系统及目标适应症，制定出兼具科学性、灵活性且符合多区域监管要求的非临床研究策略。这是保障疫苗研发安全、推动项目成功的关键所在。
为了应对疫苗疗法对免疫评价的严苛要求，有济医药配备了顶级的分析仪器与成熟的方法学开发能力，帮助疫苗产品成功从实验室走向临床。
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MSD：采用专利SULFO-TAG技术，显著降低基质干扰，实现宽线性范围和高灵敏度检测，尤其适用于低丰度抗体的捕获。
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技术骨干拥有多年GLP实验室经验，擅长应对挑战性样本，确保方法的特异性、耐受性和可重复性。
