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企业展示脑卒中是我国致残和致死的首要病因，每年新发患者超200万。根据最新发布的全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD），2023年我国脑卒中年龄标化发病率为192.2/10万，其中缺血性脑卒中为118.4/10万，出血性脑卒中为64.2/10万，蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）为9.6/10万，且后者病死率明显更高。受限于溶栓时间窗较窄、取栓技术可及性不足，以及针对继发性脑损伤缺乏有效干预手段等因素，脑卒中治疗领域仍存在巨大的未被满足的临床需求。 图1 人脑卒中示意图 近年来，神经保护剂、抗炎靶向药物、细胞治疗产品等创新疗法正成为突破这一困境的关键，如何构建更精准的疾病模型，助力探索更有效的治疗策略，已成为推动脑卒中创新药研发的核心环节。 本文将基于有济医药药效研究平台既往经验，结合案例分享两种经典的脑卒中临床前动物模型的构建方法及应用价值，以期与相关领域的研究者交流。
1 脑卒中临床前药效模型 1.线栓法制备大鼠脑卒中模型 大脑中动脉栓塞（MCAO）模型是缺血性卒中研究的“金标准”。模型采用丝线法阻断大脑中动脉血流，诱导脑缺血模型。通过血流阻断不同时间（2 h或永久缺血）及药物不同介入治疗时间（急性期、亚急性期、恢复期），可精准模拟临床缺血、溶栓、取栓后的病理演变与药物在不同时期的药效作用研究。 该模型具有两大优势： ①全病程覆盖：模型完整复现“缺血-再灌注损伤级联反应”，可系统评估创新药在超急性期、急性期及恢复期的药效，为临床给药时机选择提供关键依据。 ②多维评价体系：建立了包括神经功能缺损评分（如mNSS、Longa评分）、脑梗死（TTC染色）、脑水肿体积定量分析、神经炎症与细胞凋亡等分子病理水平的综合性评价指标。 案例一 图2 大鼠MCAO模型急性期评价 【注：A图表示造模后，模型动物出现肢体不对称及向损伤侧偏转等神经功能缺失情况。B图神经功能评分统计；C图脑梗死面积统计；D图脑组织TTC染色图例；E图脑水肿面积统计；F图脑组织炎性因子含量检测。】 案例二 图3 大鼠MCAO模型恢复期评价 【注：A图表示造模后，模型动物出现肢体不对称及向损伤侧偏转等神经功能缺失情况。B图平衡木评分统计；C图前肢放置统计；D图脑组织免疫荧光染色图例；E图脑组织炎性因子含量检测；F图脑组织免疫荧光阳性率统计。】 有济医药的心脑血管药效研究平台积累了丰富的脑卒中药效评价经验。在平台既往开展的研究中，所构建的模型能够稳定呈现与临床中度卒中高度吻合的神经功能缺损表现。经药物（丁苯酞或依达拉奉右莰醇）治疗后，可在不同时间点观察到神经功能、梗死体积、关键病理指标及机制指标均呈现显著改善趋势，充分验证候选药物的治疗潜力。 2.胶原酶诱导大鼠脑出血模型 出血性脑卒中的病理机制与缺血性卒中截然不同，血肿占位效应、血红蛋白毒性作用及铁离子过载是其核心损伤机制。胶原酶诱导的大鼠脑出血模型，通过胶原酶降解脑血管基底膜的胶原蛋白，破坏血脑屏障，进而诱导进行性出血与血肿扩大，可模拟高血压脑出血的“活动性渗血”特征。 案例三 图4 脑出血模型不同造模方法对大鼠脑组织影响 除神经功能评分外，在研究中应更注重远期功能修复（如平衡木、前肢放置测试）以及通过组织病理学分析（如HE染色）清晰展示血肿周围组织变化，为药物疗效提供形态学证据。 2 结语 从缺血半暗带的“时间窗”到出血后“血肿微环境”，脑卒中模型正从“模拟症状”向“复现病理”迈进。有济医药深耕脑血管疾病领域，搭建起成熟多元的脑卒中药效研究平台，已顺利完成40余项筛选类药效学研究与19项申报类药效学研究，助力多项创新疗法取得临床批件。未来，有济医药将继续打造兼具科学性与临床转化价值的评价平台，推动更多脑卒中新药突破临床前研究瓶颈，早日造福广大患者。 [1]方崇涛,苗丹,刘广志.《2024年中国脑卒中防治报告》解读——疾病负担、主要危险因素及诊疗进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2025,33(3):1-8. [2]Fluri F,Schuhmann MK,Kleinschnitz C.Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:3445-3454. [3]Wan Y,Holste KG,Hua Y,Keep RF,Xi G.Iron and intracerebral hemorrhage:from mechanism to translation[J].Transl Stroke Res,2023,14(1):1-12. [4]Kuriakose D,Xiao Z.Pathophysiology and treatment of stroke:present status and future perspectives[J].Int J Mol Sci,2020,21(20):7609. [5]Rosenberg GA,Mun-Bryce S,Wesley M,Kornfeld M.Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats[J].Stroke,1990,21(5):801-807.
