在肿瘤靶向治疗领域，人类表皮生长因子受体2（HER2）是一个划时代的分子靶标。它的过度表达或扩增与乳腺癌、胃癌等多种实体瘤的侵袭性强、预后不良密切相关。为了攻克这一靶点，科学家们开发出被誉为“智能导弹”的抗体偶联药物（ADC），而其中第三代ADC的代表——DS-8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）更是近年来肿瘤治疗领域的明星药物。

图1：抗体偶联药物通过HER2作用机制

DS-8201的成功源于其精巧的设计：它由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体（曲妥珠单抗）作为“导航系统”，通过可裂解的四肽连接子，与强效的拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）偶联。其高药物抗体比（DAR≈8）和DXd的高膜穿透性，不仅赋予了其强大的直接杀伤能力，还能产生 “旁观者效应”，对肿瘤微环境中HER2低表达甚至不表达的邻近细胞也产生杀伤，从而有效应对肿瘤异质性。凭借这些优势，DS-8201在HER2阳性的晚期乳腺癌、胃癌等适应症中取得了突破性疗效，重塑了治疗格局。

图2：德曲妥珠单抗（T-DXd）的结构特点与三大核心优势

然而，如同所有靶向疗法，耐药是DS-8201临床应用中无法回避的挑战。在众多耐药机制中，HER2蛋白表达的下调或完全缺失被认为是导致治疗失败的核心原因之一。

ADC药物的作用始于抗体与细胞膜表面靶蛋白的特异性结合，当肿瘤细胞在药物压力下发生适应性进化，通过表观遗传改变、转录抑制或蛋白降解等途径，导致HER2蛋白表达水平大幅降低时，DS-8201便失去了进入癌细胞的“导航信标”。药物无法有效内化，其携带的细胞毒载荷也就无从释放，最终导致临床耐药。目前，已有研究利用PDX模型成功构建DS-8201的耐药模型，为探索HER2缺失等耐药机制提供宝贵平台。

1.精准复刻 HER2 缺失型 DS-8201 耐药表型

模型源自临床真实耐药样本，稳定呈现 HER2 蛋白缺失特征，还原靶点丢失导致 DS-8201 递送受阻、治疗失效的临床特征，适用于耐药机制解析、耐药逆转策略及新一代 ADC 药物筛选。

2.明确 HER2 缺失为耐药核心驱动机制

经多组学检测证实，模型以HER2 蛋白表达缺失为主要特征，直接阻断 DS8201 靶向结合与胞内递送通路；同时排除 TOP1 酶异常、基因突变、旁路通路激活等其他干扰因素，是研究 ADC 靶点缺失型耐药的理想体内模型。

3.分子表型特征稳定保留

模型高度维系患者原发肿瘤的病理形态、基因表达谱等特征。

4.适配耐药后新药与联合方案研发

依托明确的 HER2 缺失耐药背景，可支撑 DS-8201 耐药后替代靶点、新型靶向药物、双靶点 ADC 及联合治疗方案的体内药效验证与转化研究。

模型背景数据：乳腺癌DS-8201耐药PDX模型

临床诊断与病理：乳腺浸润性导管癌+浸润性小叶癌。

临床用药史：AC方案化疗；PCb*6方案（白蛋白紫杉醇+卡铂）；地舒单抗，（抗骨转移）；卡培他滨；顺铂+氟尿嘧啶；信迪利单抗；德曲妥珠单抗(DS-8201)；吉西他滨+卡铂。

临床免疫组化：ER(-)、PR(-)、HER-2(1+)、AR(90%中强阳性)、CK7(+)、GCDFP15(+)、Gata-3(弱阳性)、Ki-67(热点区20%)，其余（E-cadherin等）阴性。

临床测序：基因变异：TP53、MAP3K1、CCND1；免疫指标：TPS<1%，CPS<1。

模型生长曲线： 符合肿瘤PDX组织生长特征。

模型病理：符合乳腺癌病理特征。

模型多组学数据：

①表达数据分析：ERBB2 RNA表达较低且 ERBB2/HER2 蛋白低于检测水平，因此靶点可及性是最主要问题，TOP1 在 RNA 和蛋白层面均保留，不支持载荷靶点缺失是主要机制。

②通路与细胞状态特征：HER2 靶点家族和上皮靶向谱系特征较低，TOP1 和 DNA 损伤背景标志物保留或较高，反向支持载荷靶点并未缺失，代表与HER2通路相关。

③突变分析：耐药样本未列出 ERBB2 突变，未列出 TOP1 突变。

④拷贝数分析：ERBB2 未见明显拷贝数丢失， 因而HER2的蛋白缺失不能用 ERBB2在DNA层面的拷贝数变异来解释。TOP1 拷贝数接近队列中间范围，不提示载荷靶点丢失。

⑤优先级耐药假设：HER2 靶点缺失是评分最高的机制；载荷靶点缺失以及基因组或融合逃逸的优先级较低，因此HER2 靶点缺失是耐药重要因素。

综上，本模型从 RNA 及蛋白水平均呈现HER2 通路显著低表达，直接阻碍 DS-8201 靶向结合与细胞内化过程，药物递送通路被阻断，是引发耐药的核心主导机制。而上皮间质状态、溶酶体加工及药物外排改变仅为次要因素；同时证实 TOP1 靶点功能正常，不是 DXd 载荷靶点缺失，进一步明确HER2 通路表达受抑是 DS-8201 耐药的根本原因。

继上文所述针对DS-8201耐药的HER2蛋白缺失型乳腺癌PDX模型，我们认识到靶向HER2的ADC药物面临着一个共同的挑战：即肿瘤细胞通过下调或丢失靶点蛋白来逃避治疗。这一耐药机制并非DS-8201所独有，在另一款重要的ADC药物——维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin, RC48）的临床应用中也同样存在。