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企业展示1 PD疾病作用机制 1. 多巴胺能神经元退变 帕金森病的核心病理基础是黑质-纹状体通路损伤：中脑黑质致密部（SNpc）的多巴胺能神经元大量死亡，当丢失超过50%时出现临床症状，纹状体多巴胺含量显著降低（下降超过70%），破坏多巴胺与乙酰胆碱的神经递质平衡，多巴胺减少导致肌肉张力正常抑制丧失，同时胆碱能活动未受抑制，引起运动障碍。 2. 路易小体形成 α-突触核蛋白（α-synuclein）在神经元内异常聚集形成路易小体（Lewy body），这是帕金森病的标志性病理特征。正常情况下，α-突触核蛋白是可溶性和非结合的，但在帕金森病中会聚集形成不溶性纤维，这些异常蛋白可通过“种子效应”通过神经突触从肠道或嗅觉系统向大脑扩散。 3. 神经环路失衡 正常情况下，多巴胺通过直接通路刺激运动、间接通路抑制不必要运动。当多巴胺减少、乙酰胆碱相对增多时，两者平衡被打破，导致基底节直接/间接通路活动失衡，引发运动抑制与兴奋信号紊乱。 图1 PD疾病机制作用[1] 2 疾病模型构建与筛选 作为帕金森病（PD）研究的基础工具，啮齿类动物模型凭借成本可控、操作便捷和高通量筛选优势，在机制解析和药物研发中发挥着不可替代的作用。目前成熟的模型体系主要包括化学诱导型和基因修饰型两大类，各自在病理特征和研究适用性上呈现显著差异。 α-synuclein转基因模型 携带人类α-突触核蛋白A53T突变的转基因小鼠（如mThy1-αSyn A53T品系），在8月龄开始出现进行性运动障碍，包括步态异常、抓握力下降和自主活动减少。病理检测可见黑质区TH阳性神经元数量显著减少，路易小体样聚集体广泛分布于嗅球、脑干和皮层区域，且磷酸化S129位点（p-S129）的α-synuclein水平显著升高。该模型因能模拟PD的蛋白错误折叠病理级联反应，成为研究α-synuclein传播机制和免疫治疗的理想工具。2026年《自然》报道的黑质内注射预制α-synuclein纤维（PFF）模型，进一步实现了病理扩散的时空可控性，将模型构建周期缩短至2个月。 6-OHDA诱导模型：经典单侧损伤模型 6-羟基多巴胺（6-OHDA）作为儿茶酚胺能神经元特异性毒素，通过选择性破坏黑质-纹状体通路构建PD模型。SD大鼠或C57BL/6小鼠需在立体定位仪引导下，于确定的坐标处，向纹状体内注射6-OHDA溶液。术后3-4周通过酪氨酸羟化酶（TH）免疫组化染色可观察到注射侧黑质TH阳性神经元显著减少，纹状体多巴胺含量显著下降。行为学评估中，腹腔注射阿扑吗啡可诱导大鼠出现向健侧的旋转行为（>7转/分钟视为模型成功），该模型因病理特征稳定，被广泛用于评价神经保护药物的疗效。 MPTP模型：线粒体功能障碍模型 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）通过血脑屏障后经MAO-B代谢为毒性产物MPP+，特异性抑制线粒体复合物I活性，导致多巴胺神经元能量代谢衰竭。C57BL/6小鼠对MPTP敏感性显著高于其他品系，常用建模方案包括：急性模型可在72小时内引发黑质神经元急性死亡；慢性模型则模拟人类PD的渐进性病程。值得注意的是，该模型存在明显年龄依赖性——12月龄以上小鼠表现出更严重的神经炎症和α-突触核蛋白聚集，这与老年人群PD高发特征高度吻合。 3 案例分享 实验动物：SD大鼠，雄性，7-8周龄。 阳性药：美多芭 检测指标：旋转次数、旷场检测和转棒 结果分析：美多芭可以显著改善动物运动协调能力，增加动物疲劳转棒时间。 图2 美多芭在帕金森模型上的行为学评价 4 结语 有济医药已为多家制药企业、高校及科研机构提供神经精神类药物临床前研发服务，成功支持多个候选药物完成早期筛选及用于临床试验申请（IND）的药效学研究。通过构建高病理相关性的疾病模型、整合多维度评价体系并实施严格的质量控制，有效应对当前行业普遍面临的疾病模型临床模拟度不足、药效评价维度单一以及数据可靠性偏低三大挑战。 未来，有济医药药效学研究平台将持续聚焦神经精神类疾病研发前沿，不断升级模型体系与检测技术，提供更精准、高效、合规的技术支撑，助力突破神经精神类疾病的治疗瓶颈。 参考资料： [1]. https://fity.club/lists/2025/Parkinsons-Disease-Brain/. [2]. Batool S, Raza H, Zaidi J, Riaz S, Hasan S, Syed NI. Synapse formation: from cellular and molecular mechanisms to neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. J Neurophysiol. 2019 Apr 1;121(4):1381-1397. [3]. Giasson, B. I., Duda, J. E., Quinn, S. M., Zhang, B., Trojanowski, J. Q., & Lee, V. M. (2002). Neuronal α-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human α-synuclein. Neuron, 34(4), 521-533. [4]. Abeliovich, A., Schmitz, Y., Farinas, I., Choi-Lundberg, D., Ho, W. H., Castillo, P. E., Shinsky, N., Verdugo, J. M., Armanini, M., Ryan, A., Hynes, M., Phillips, H., Sulzer, D., & Rosenthal, A. (2000). Mice lacking alpha-synuclein display functional deficits in the nigrostriatal dopamine system. Neuron, 25(1), 239–252. [5]. Bayati, A., Ayoubi, R., Aguila, A., Zorca, C. E., Deyab, G., Han, C., Recinto, S. J., Nguyen-Renou, E., Rocha, C., Maussion, G., Luo, W., Shlaifer, I., Banks, E., McDowell, I., Del Cid-Pellitero, E., Ding, X. E., Sharif, B., Séguéla, P., Yaqubi, M., Chen, C. X., You, Z., Abdian, N., McBride, H. M., Fon, E. A., Stratton, J. A., Durcan, T. M., Nahirney, P. C., & McPherson, P. S. (2024). Modeling Parkinson's disease pathology in human dopaminergic neurons by sequential exposure to α-synuclein fibrils and proinflammatory cytokines. Nature Neuroscience, 27, 2401–2416. 
