2026年的AACR年会上，KRAS相关研究主要来自Revolution Medicines的相关管线，其报道的临床研究结果占据了靶向治疗板块的绝对C位。

1.Zoldonrasib（RMC-9805）——G12D抑制剂领跑

作为首个进入临床的KRAS G12D(ON)选择性抑制剂，Zoldonrasib在晚期胰腺癌和非小细胞肺癌中展现出突破性疗效：确认客观缓解率（cORR）达52%，中位无进展生存期（mPFS）11.1个月，已获FDA突破性疗法认定（BTD）。这标志着G12D——这一在胰腺癌中占比高达41%的突变亚型——正式步入精准治疗时代。

2.Daraxonrasib（RMC-6236）——Pan-RAS改写标准治疗

Daraxonrasib针对所有主要RAS突变亚型的广谱抑制能力，使其成为目前最具临床变革潜力的Pan-RAS抑制剂。Phase 3数据显示中位总生存期（mOS）13.2 vs 6.7个月，HR=0.40，死亡风险降低60%，覆盖G12D/G12V/G12C/Q61H等全部热点突变。这一效应量在实体瘤靶向治疗中极为罕见。

3.Elironrasib（RMC-6291）——G12C迭代升级

作为新一代KRAS G12C(ON)抑制剂，Elironrasib在单药和联合方案中均表现优异：单药cORR 42-56%，联合Pembrolizumab的ORR/DCR达100%，有望取代第一代G12C抑制剂（Sotorasib/Adagrasib）。然而，获得性耐药仍是制约其长期疗效的关键瓶颈。

4.RMC-5127——G12V零的突破

G12V作为KRAS第三大常见突变，长期缺乏特异性靶向药物。2026年1月，RMC-5127正式启动首次人体试验（FIH），其临床前数据展示出独特的免疫微环境重塑效应，为这一"最后边疆"亚型带来曙光。

除以上来自Revolution Medicines的管线外，面对获得性耐药的挑战，2026 AACR报告还包括了多个与KRAS靶点相关的多个前沿方向：BBI-825（核苷酸代谢通路抑制剂，与RAS(ON)i协同）、RM-055（新一代优化骨架分子，解决CNS穿透难题）、RAS(ON)双联组合（G12D+G12C或G12V+G12C，临床前显著协同）等。而拥有真实的耐药模型，是开展这些研究的前提条件。

图 | 2026 AACR KRAS靶向治疗关键里程碑时间线

1.四大KRAS突变PDX模型：精准匹配研发管线

基于上述研发管线的临床需求，我们精选了四个在突变组合、临床相关性和研究适用性方面各具特色的PDX模型。这些模型均经过全外显子测序深度表征，携带真实患者来源的突变频率和共突变谱，可直接对接当前最活跃的药物研发方向。

图 | 有济医药四个KRAS突变PDX模型分子特征全景图

X80045PA | G12D+TP53"双打击"胰腺癌模型

X80045PA携带经全外显子测序确认的KRAS p.G12D突变，突变频率高达0.92，确认其为肿瘤发生的主驱动事件。伴随TP53 p.R213Ter无义突变（Mutfre=0.83），导致p53蛋白完全功能丢失。这一"KRAS G12D + TP53-null"组合在真实世界PDAC患者中占比超过30%，具有极强的临床代表性。该模型是Zoldonrasib临床前验证的理想平台，也可用于MRTX1133等候选药物的头对头疗效对比，同时可探索RAS(ON)抑制剂诱导的STING通路激活与免疫协同效应。

X80212LU | G12C+TP53+STK11+CDKN2A耐药肺癌模型

X80212LU是本文Panel中最具独特价值的模型——它是唯一一例经过真实临床KRAS G12C抑制剂（氟泽雷塞）治疗并确认疾病进展（PD）的获得性耐药模型。该模型携带KRAS p.G12C（Mutfre=0.38）作为原发驱动突变，同时具有TP53 p.L194R（Mutfre=1.0）、STK11失活（Mutfre=1.0）和CDKN2A p.D108H（Mutfre=1.0）的"四重打击"，这一分子背景使其成为临床上最难治的NSCLC亚型之一。

该患者的临床用药历程清晰记录了耐药演化的完整路径：一线接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗两个月后评估为PD；随后转为氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）治疗，多次用药后仍评估为PD；后续尝试信迪利单抗联合安罗替尼等方案。这一真实的临床耐药筛选过程，使X80212LU PDX模型成为研究KRAS G12C抑制剂获得性耐药机制的珍贵资源。

耐药模型的靶点特征分析揭示了可能的耐药机制：MUC1表达呈强阳性(++)，EGFR表达(++)，Met表达(+++)。Met的强上调提示受体酪氨酸激酶（RTK）旁路激活可能是该病例耐药的关键驱动因素——这与2026 AACR报道的KRAS抑制剂耐药机制高度一致。该模型可用于解析G12C抑制剂耐药的分子路径、验证下一代KRAS抑制剂（如Elironrasib）对耐药肿瘤的活性、探索Met/EGFR抑制剂联合逆转耐药的可行性，以及建立ctDNA动态监测预测耐药的生物标志物体系。

X80242BC | G12V+TP53+ARID1A+HER2扩增膀胱癌模型

X80242BC是一个极具转化研究价值的膀胱癌PDX模型，其分子特征之丰富在KRAS G12V模型中极为罕见。全外显子测序确认KRAS p.G12V为已知驱动突变（VAF=0.57），伴随TP53 p.Y107D可能致病突变、ARID1A p.S1558CfsTer11移码突变导致的SWI-SNF染色质重塑复合物失活，以及EGFR p.Y1172Ter截断突变。

该模型最突出的特征是HER2/ERBB2的高水平扩增（拷贝数CN=12.7，IHC 3+），使其成为HER2靶向治疗（抗体、ADC、酪氨酸激酶抑制剂）研究的强适用模型。同时，CDKN2A/CDKN2B/MTAP的深度缺失（CN=0.06）为PRMT5/MAT2A抑制剂合成致死策略提供了理想测试场景。PD-L1 CPS=30的高表达叠加NECTIN4扩增，进一步拓展了免疫治疗和ADC联合策略的研究空间。CCND1/FGF3/FGF4/FGF19的高水平扩增（CN=12.3）则为CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂联合方案提供了额外理论依据。该模型是RMC-5127（G12V抑制剂）临床前验证的优先平台，也是多靶点联合策略研究的"富矿"模型。

X80346LU | G12V+TP53+BRAF+ATM复杂共突变肺癌模型

X80346LU是Panel中KRAS驱动纯度最高的模型（Mutfre=0.75），同时携带多重具有明确功能意义的共突变。TP53 p.H193L纯合失活（Mutfre=1.0）是细胞周期和DNA损伤应答的核心缺陷。BRAF p.D22N位于BRAF蛋白N端自动抑制域，在RAS(ON)抑制剂治疗压力下，BRAF介导的旁路激活是重要的获得性耐药机制之一——这意味着该模型可用于前瞻性地预演和解析耐药路径。ATM p.S2168L则指向DNA损伤应答通路异常，为PARP/ATR抑制剂联合方案提供了合成致死的理论依据。

"TP53-null + ATM缺陷"的组合意味着该模型存在p53-ATM双重DDR检查点失活，使其成为测试Pan-RAS抑制剂联合MEK/BRAF抑制剂（阻断旁路耐药）、PARP/ATR抑制剂（DDR合成致死）以及化疗增敏方案的理想平台，是联合治疗策略研究的"全能型选手"。