1.db/db小鼠2型糖尿病模型

db/db小鼠是2型糖尿病动物模型研究中最经典且应用最广泛的遗传性动物模型，基于C57BLKS/J背景品系构建。该模型动物携带瘦素受体基因的自发突变，导致受体功能完全丧失。由于瘦素信号通路中断，db/db小鼠下丘脑弓状核饱食中枢调控失灵，从断奶后（约3-4周龄）即表现出不可抑制的食欲亢进，引发进行性重度肥胖。db/db小鼠在4-8周龄时开始出现明显的空腹和餐后高血糖现象，8-12周龄发展为显性糖尿病，表现为显著的高血糖、高胰岛素血症及严重的胰岛素抵抗；同时伴随进行性β细胞功能衰竭，最终模拟了人类2型糖尿病的自然病程。

该模型的核心特征为：瘦素抵抗驱动的重度肥胖、胰岛素抵抗、高血糖及继发性β细胞凋亡，是研究糖尿病发病机制、并发症及药物筛选的理想工具。

如图1所示，在db/db小鼠模型中，与模型对照组相比，Semaglutide治疗组的小鼠摄食量显著降低，同时OGTT、血糖和糖化血红蛋白含量显著降低。

图1 db/db小鼠糖尿病模型

2.STZ诱导1型糖尿病大鼠模型

链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一种广谱抗菌素，最初作为广谱抗菌素和抗肿瘤药物开发，后因其独特的胰岛β细胞毒性而被广泛应用于糖尿病动物模型构建。STZ对多种实验动物（包括大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中国地鼠、豚鼠和兔）的胰岛β细胞具有高度选择性毒性作用，而对其他组织毒性相对较小，动物存活率高，凭借其操作简便、成本较低、成模率高且病理特征与人类糖尿病高度相似等优势，STZ已成为目前国际范围内应用最广泛的化学诱导型糖尿病模型构建剂。

如图2所示，经STZ诱导后SD大鼠的空腹血糖显著升高、体重显著降低；与模型对照组相比，胰岛素给药组大鼠体重显著升高，空腹血糖、血糖AUC及糖化血红蛋白含量显著降低。

图2 STZ诱导1型糖尿病大鼠模型

3.Fc受体（FcRn）小鼠

FcRn人源化小鼠是通过基因编辑技术敲除小鼠内源性FcRn基因（Fcgrt），同时转入并稳定表达人类FcRn（hFcRn）基因的转基因动物模型。该模型保留了小鼠完整的免疫系统和生理背景，但关键受体已替换为人类同源蛋白，成为临床前评估Fc融合蛋白、抗体及纳米抗体等生物制剂药效药代动力学特征的重要工具。苏帕鲁肽（Supaglutide）作为一种Fc融合GLP-1受体激动剂，其长效机制依赖于FcRn介导的循环保护，FcRn人源化小鼠为验证这一机制及优化给药策略提供了不可替代的临床前研究平台。

如图3所示，与正常对照组相比，苏帕鲁肽治疗组的小鼠体重在给药后1、2、3天时显著降低。给药前，正常对照组与苏帕鲁肽治疗组小鼠的OGTT检测AUC含量无显著性差异；给药后day 1、5，苏帕鲁肽治疗组小鼠OGTT检测AUC含量显著降低；在给药后day 8，苏帕鲁肽治疗组小鼠OGTT检测AUC无显著差异。

图3 FcRn小鼠模型

4.ZDF大鼠

ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠是由Zucker肥胖（ZF）大鼠近亲繁育而来，因携带瘦素受体基因（Lepr）的自发突变（fa/fa），导致食欲亢进和严重肥胖。雄性纯合子大鼠在进食特殊饲料后会自发高血糖，因此成为2型糖尿病动物模型研究中应用最为广泛的动物模型之一。

如图4所示，在ZDF大鼠模型中，与模型对照组相比，Positive control组ZDF大鼠的随机血糖显著降低，尿量、尿糖、葡萄糖清除率显著升高。

图4 ZDF大鼠模型